В январе-марте 1799 года Дезе совершил экспедицию к Асуану. Часто преодолевая по 56 км в день, он в ходе блестящей затяжной кампании вытеснил мамелюков из Нильской долины. Верхний Египет был усмирен, и теперь французы были правителями всего Египта. Однако в Сирии правитель Акры предоставлял убежище Ибрагим-бею и стал готовить вторжение в Египет, угрожая самой идее Наполеона о создании там процветающей колонии. Чтобы ликвидировать угрозу со стороны объединенных сил османов, англичан и обосновавшихся в Акре мамелюков и укрепить свою власть, Наполеон должен был провести полномасштабную кампанию.

12 февраля 1799 года Наполеон выступил в поход в Сирию во главе 13 ООО солдат. Они составляли пять дивизий, которыми командовали генералы Клебер,Бон, Ланн, Ренье и Мюрат. После 160-км марша французы взяли Эль-Ариш, потеряв 250 человек, а 25 февраля заняли Газу. В обоих городах были размещены гарнизоны для обеспечения французского наступления, однако отказ обороняющихся немедленно сдаться был довольно тревожным симптомом. Кроме того, участились вспышки бубонной чумы.Наполеон двинулся дальше к Яффе и осадил ее. После того, как на стене была выставлена голова парламентера, которого Наполеон отправил, чтобы обсудить условия сдачи города, французы пришли в ярость. Французские пушки разрушили стены, после чего штурмовые отряды карабинеров и гренадер ворвались в город. За этим последовала страшная резня: 2000 человек были убиты, а затем французы расстреляли еще 2000 пленных. В течение 24 часов французские солдаты непрерывно убивали мужчин, женщин и детей.

Далее путь французской армии лежал к порту Акра, где ее продвижение наконец было остановлено. Осада Акры продолжалась 60 дней, но французские легкие пушки была не в состоянии нанести серьезный вред хорошо укрепленным стенам, кроме того, город с моря поддерживала британская эскадра. Французы стали испытывать нехватку боеприпасов, даже были установлены премии солдатам, которые собирали вражеские пушенные ядра. Между тем Абдулла, паша Дамаска, во главе сильного отряда перешел реку Иордан и отбросил французов, окружив Клебера. Оставив осадные позиции и так и не добившись успеха, Наполеон двинулся с войсками к горе Табор, намереваясь перехватить армию паши. Он вновь сделал ставку на большие каре и 16 апреля разгромил сирийские войска.Когда Наполеон вернулся под стены Акры, эпидемия чумы приняла гигантские масштабы, а попытка штурма потерпела неудачу, несмотря на то, что французам удалось подтянуть тяжелые пушки. Понимая, что взять город ему не удастся, Наполеон отдал приказ войскам отступить в Каир, предварительно отправив в тыл раненых. Он вернулся в Каир 14 июня после четырехмесячной кампании, которая стоила ему 2000 человек.